2010年，参演都市励志剧《一一向前冲》，在剧中饰演让人有种距离感的白领冷美人谢芒 。
2011年，在曹保平执导的红色题材剧《延安爱情》中饰演政委许秀英 。
2012年11月16日，与颜丙燕共同主演的现实题材电影《万箭穿心》上映，在片中饰演周芬，该片获得第13届电影百合奖优秀故事片一等奖，第29届金鸡奖最佳中小成本故事片，第1届伦敦国际华语电影节最佳影片，第15届中国电影华表奖优秀故事片 ；同年，在王保华执导的革命题材剧《刘少奇故事续集》，在剧中饰演知性大方的大女儿刘爱琴 。2013年1月18日，参演的家庭伦理剧《家事也是事》在北京影视频道首播，在剧中饰演女主角周小花姐姐周小红 。
2014年，参演的都市商战剧《返航》在北京文艺频道播出，王沫溪在剧中饰演美国华侨罗丽雨 。
2015年8月17日，与王瑞子、孟醒联袂主演年代抗战剧《生死翻盘》播出，王沫溪在剧中饰演与两位男主角之间感情纠葛的煤矿总经理之女周雅青 ；同年，出演郝万军执导的抗战剧《战昆仑》，在剧中饰演莫家的大小姐莫辛夷。2016年7月，与冯文娟、王子睿联袂主演的谍战年代剧《守旺那小子》 。
2018年9月10日，参演电视剧《铁血殊途》首播 。
2020年1月27日，与高文峰联袂主演的古装武侠动作电影《锦毛鼠之涅槃重生》在爱奇艺上线 。