1992年，他在一本杂志上看到一则北京电影学院举办夏令营的消息，毅然报名参加。夏令营半个月时间，在电影学院正式学习表演，到北影厂参观，他很新奇。
1993年，就辞职报考北京电影学院。初试没过，就呆在北京流浪，跑龙套、当群众演员。
1996年，报考并考上电影学院。付出怎样的心血和努力不能量化。毕业后他进了中国人民解放军八一电影制片厂。在这里头一次开始慢慢体会“稳定”这两个字的含义。
2003年，郭晓东再次受到邀请，在霍建起的《暖》里饰演男主角，该片夺得东京电影节的金麒麟奖。
2006年，在编剧王海鸰开拍的作品《新结婚时代》中扮演男主角何建国，这部作品也是郭晓东的成名作。
2007年，与袁立一同主演的电视剧《大校的女儿》在央视一套播出，他饰演一位从17岁到50岁的军人。
2008年，郭晓东两部电影上映，在《深海寻人》中诠释男主角陈国栋，在《江山美人》中饰演大反派胡霸。2009年3月中旬，由郭晓东和香港演员陈慧琳、黎明、甄子丹共同主演的电影《江山美人》在全国院线首映，在该片中郭晓东首次饰演大反派人物，引起关注。9月24日，参演的电影《惊天动地》上映。同年，其主演的谍战片《秋喜》在国庆档公映。
2012年，郭晓东主演话剧版《钢的琴》，6月开始全国巡演34场；6月，电影《车手》全国公映，郭晓东饰演反派车神。 2013年1月10日，郭晓东主演《西藏秘密》在央视八套开播。
2013年3月31日，郭晓东获得首届中国电视剧年度盛典“十佳男演员”，并在年度明星盛典上演唱《为了这一天》。
2014年8月4日，郭晓冬新剧《当婆婆遇上妈之欢喜冤家》登录东方卫视首播；12月10日，《西藏秘密》登录西藏卫视，并在第一轮播出后，紧接着二轮播出。
2015年，郭晓东加盟湖南卫视大型国防教育特别节目《真正男子汉》，与张丰毅、王宝强、袁弘等共6位不同年龄段的艺人进入作战部队五同吃同住同训练，体验热血军营生活；7月5日，郭晓东主演的温情励志时尚大戏《妈妈向前冲》在山东卫视播出，与秦海璐合作，在这部剧中郭晓东饰演“尹剑平”一角。2016年，参演电视剧《云巅之上》。同年参演杨亚洲导演的电视剧《嘿，孩子》。出演的大型年代情感励志剧《我们的纯真年代》于4月20日起播出。主演中国版《约会~恋爱究竟是什么呢~》。与张译、余男等人合作，主演青春罪案电影《少年》，饰演一个性格复杂又冷血的杀手。
2017年2月8日，主演的都市情感剧《妈妈向前冲》的续集《妈妈向前冲冲冲》登陆山东卫视和江西卫视播出，剧中郭晓东再次饰演男主角尹剑平；5月，出演揭秘全国公安机关全力打击的48大类电信诈骗局的公安题材剧《天下无诈》，剧中郭晓东化身为刑侦精英邝钟，推理力超强，睿智沉稳，能够在任何时候做出正确决断；11月，主演电视剧《半生缘》，剧中饰演角色祝鸿才。
2018年1月21日，做客《吐槽大会2》；1月27日参加湖北卫视文化情感类节目《风语日记》；5月，现身公益纪实节目《我们在行动》；做客美食综艺《悦·美食》。8月23日，与妻子参与录制的《妻子的浪漫旅行》在芒果TV上线。2019年1月31日，主演的《天下无诈》在北京卫视、腾讯视频、爱奇艺、芒果TV同步播出；9月9日，与吴谨言、赵顺然合作主演的都市爱情刑侦剧《你是我的答案》首播，在剧中饰演重案组组长周远；9月12日，参演电影《一切如你》上映；9月22日，主演余丁执导的都市情感剧《激荡》首播，饰演稳重宽厚的陆海波。
2020年6月25日，参与中央广播电视总台端午特别节目《端午道安康》，与马苏朗读音诗画《平安中国》；9月15日，入围第七届中国电视好演员奖蓝组男演员名单；8月8日，其主演的脱贫攻坚主题公益纪实类节目《温暖有光放映队》播出；9月30日，参加2020央视国庆晚会《“中国梦·祖国颂”——2020国庆特别节目》，与王鸥、蒋欣、李光洁合唱歌曲《风雨无阻向前进》。
2021年4月8日，与妻子程莉莎加盟家庭代际和谐促进真人秀《婆婆和妈妈第二季》；4月27日，郭晓东加盟的真人秀《上班啦！妈妈》播出；5月23日，以“青春召集人”参与录制的庆祝建党百年特别节目《28岁的你》播出；6月13日，参演电视剧《百炼成钢》；7月1日，参加的庆祝中国共产党成立100周年文艺演出《伟大征程》播出，与吴刚、刘威、欧豪、李易峰合作表演《激情岁月》；7月23日，主演的电影《我的父亲焦裕禄》在全国上映；9月16日，主演的谍战悬疑电影《堡垒》开机；同年，主演了电视剧《暖阳之下》；参演电视剧《理想照耀中国》。
2022年2月1日10:00，参与唱响的音乐短片《一起向未来》全网首发， 22:00电影频道（CCTV6）首播。
2022年2月，参加《百花迎春》晚会，参与中国电影家协会拜年。
2007年11月5日，郭晓东与程莉莎喜结连理。
2014年10月2日，郭晓冬回母校莒南县第三中学参加四十周年校庆活动。
2015年12月16日，作为嘉宾出席了第三届金丹若国际微电影节。
2015年12月23日，作为嘉宾出席了第30届中国电视剧飞天奖典礼。
2018年10月17日，参加电影频道节目中心主办的大型公益项目“脱贫攻坚战——星光行动”启动仪式。
2018年5月，现身精准扶贫公益纪实节目《我们在行动》。
2018年6月15日，受邀参加第24届上海国际电视节的闭幕仪式暨白玉兰奖颁奖典礼。
2018年9月，参加“韩红爱心百人援陕”大型公益医疗援助行动，与妻子程莉莎现身陕西亲身公益。
2018年10月，担任第五届重庆青年电影展形象大使。
2018年12月，受邀出席第十五届MAHB年度先生盛典。
2018年12月，受邀出席第十七届中国电影华表奖，并演唱“脱贫攻坚战”主题歌曲《星光》
2018年，受邀担任首届“华语国际编剧节”评委会评委。；9月，参加“韩红爱心百人援陕”大型公益医疗援助行动；同年10月，参与“脱贫攻坚战——星光行动”。
2021年7月，为河南暴雨灾情捐款。
2021年12月29日，当选中国电视艺术家协会演员工作委员会副会长。